Introduction

Les monographies et les étalons de référence de la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.), normes publiques de qualité des médicaments en Europe, jouent aussi un rôle majeur dans la garantie de la qualité des produits biothérapeutiques, notamment les biosimilaires, et contribuent ainsi à la sécurité globale des patients. Les normes de la Ph. Eur. sont conçues pour répondre aux besoins des acteurs concernés, comme l’industrie, les OMCL et les autorités réglementaires.

Suite à la publication de la monographie générale Produits obtenus par la méthode dite de l’ADN recombinant (0784) en 1992, la Ph. Eur. a résolument élaboré des monographies sur de nombreux produits biothérapeutiques de première génération, selon une approche multisource impliquant une collaboration avec les différents fabricants d’un même produit (Procédure 1). Toutefois, au cours des dix dernières années, la majorité des monographies de la Ph. Eur. couvrant des produits biothérapeutiques ont été élaborées via un autre mécanisme s’appliquant aux substances encore sous brevet et basé sur une collaboration étroite avec le fabricant du médicament princeps. L’avantage de ce mécanisme est qu’il permet de disposer d’une norme publique déjà établie lorsque d’autres produits sont mis sur le marché (Procédure 4). La Procédure 4 a été lancée en 2008 avec une phase pilote pour les produits biothérapeutiques (phase pilote P4-BIO) qui s’est achevée avec succès en novembre 2016, lors de la 156^e session plénière de la Commission européenne de Pharmacopée (« la Commission »). Les travaux effectués selon la procédure P4-BIO sont actuellement axés sur l’élaboration de deux nouvelles monographies spécifiques couvrant des anticorps monoclonaux : Solution concentrée de golimumab (3103) et Ustékinumab (3165).

Après avoir publié, en 2004, la monographie générale Anticorps monoclonaux pour usage humain (2031), la Commission a entrepris d’établir des normes publiques pour les anticorps monoclonaux thérapeutiques en lançant la phase pilote MAB, en 2014. Dans ce cadre, la Commission a franchi une étape importante dans l’élaboration de normes applicables à des produits biothérapeutiques complexes en adoptant, lors de sa 159^e session plénière (novembre 2017), la première monographie spécifique relative à un anticorps monoclonal complet : Solution concentrée d’infliximab (2928). Les travaux se poursuivent actuellement, principalement avec l’élaboration de normes horizontales applicables aux anticorps monoclonaux, mais aussi, en parallèle, avec l’élaboration d’une monographie couvrant un médicament multisource.

Les approches adoptées pour l’élaboration des monographies de produits biothérapeutiques ont évolué au cours des dernières années, l’accent étant mis désormais sur une plus grande flexibilité, afin de mieux tenir compte de la complexité structurelle et de l’hétérogénéité des nouveaux produits.

Échanges avec les parties intéressées

Dans le cadre du dialogue permanent qu’elle entretient avec les parties intéressées, l’EDQM organise de nombreuses consultations consacrées au rôle de la Ph. Eur. dans la définition de normes pour les produits biothérapeutiques. Les monographies couvrant ces produits ont fait l’objet de discussions lors de l’atelier « The future of monographs in the field of biologicals », organisé par l’EDQM, en 2011, ainsi que lors de la session consacrée aux produits biologiques qui s’est déroulée pendant la conférence internationale intitulée « 50 ans à l’avant-garde de la qualité des médicaments – Tracer la voie vers l’avenir », organisée par l’EDQM en 2014, pour célébrer le 50e anniversaire de la Convention relative à l’élaboration d’une Pharmacopée européenne. Les dernières monographies élaborées à ce jour dans le cadre des phases pilotes P4-BIO et MAB ont été discutées lors de l’atelier « Établissement de normes de pharmacopée pour les produits biothérapeutiques » qui s’est tenu lors de la conférence internationale organisée par l’EDQM en 2016, à l’occasion de la publication de la 9^e Édition de la Ph. Eur. (« Pharmacopée Européenne : relever ensemble les défis du futur en matière de qualité des médicaments »). En raison de l’intérêt croissant suscité par les produits biosimilaires, un atelier conjoint EDQM/EMA a été organisé sur ce sujet en 2017, afin de clarifier le rôle joué par les monographies (et celui qu’elles ne jouent pas) dans l’évaluation et l’autorisation de mise sur le marché des biosimilaires. Ces manifestations ont réuni des professionnels de l’industrie, des autorités réglementaires, des OMCL et des universités du monde entier. Par ailleurs, le dernier atelier a été diffusé en direct, afin de toucher un plus large public. Des échanges avec les parties intéressées sur l’élaboration de normes publiques pour les produits biothérapeutiques ont également eu lieu dans le cadre de l’atelier consacré à ce sujet pendant la conférence internationale « EDQM, Pharmacopée Européenne : la science au service des médicaments de demain », organisée en 2019 à l’occasion de la publication de la 10^e Édition de la Ph. Eur.

L’EDQM organise, en outre, régulièrement des webinaires et des formations sur la Ph. Eur. L’enregistrement de la dernière formation sur les produits biologiques (2020), au cours de laquelle a été détaillé le concept de flexibilité dans les monographies est disponible ici. Les supports de formation de la Pharmacopée Européenne sont accessibles ici.

Programme de travail

Consulter le document Produits biothérapeutiques – catalogue des monographies de la Ph. Eur. (en anglais uniquement)
Le programme de travail complet est accessible via la base de données Knowledge.
Voir Pharmeuropa en ligne pour tous les textes faisant l’objet d’une enquête publique.

Contact

Pour toute question concernant les normes de la Ph. Eur., contactez-nous par le biais du HelpDesk.
Pour toute proposition de collaboration, contactez-nous par le biais de votre Autorité nationale de pharmacopée (pour les États signataires de la Convention relative à l’élaboration d’une Pharmacopée européenne) ou via le HelpDesk (pour les autres parties intéressées).

Sujets couverts

• Biosimilaires
• Procédure P4-Bio
• Phase pilote MAB
• Flexibilité dans les monographies de la Ph. Eur.

Biosimilaires

La Ph. Eur. élabore des normes publiques établissant des exigences qualité harmonisées pour les médicaments dans toute l’Europe, quel que soit le processus réglementaire par lequel un produit donné a été approuvé. La voie réglementaire applicable aux biosimilaires, des médicaments biologiques très similaires à un médicament biologique déjà approuvé (le « médicament de référence »), est définie dans des guidelines de l’EMA et de l’OMS, qui précisent que leur évaluation est effectuée par les autorités d’enregistrement, indépendamment de l’existence ou non d’une norme de pharmacopée. Si une monographie est disponible, la conformité à cette norme écrite est requise ; cette conformité ne saurait toutefois suffire à démontrer de la biosimilarité au médicament de référence. Le document de l’EMA Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (en anglais uniquement) indique clairement que la comparaison du biosimilaire à une norme publique, par exemple la monographie d’une pharmacopée, n’est pas suffisante aux fins de comparabilité. De même, les étalons de référence décrits dans les monographies de la Ph. Eur. ne sont pas destinés à être utilisés comme produits de comparaison pour démontrer la biosimilarité à un médicament de référence. Comme il est stipulé dans le chapitre général Étalons de référence (5.12) de la Ph. Eur., les étalons de référence sont adaptés à l’usage auquel ils sont destinés et ne doivent être utilisés que dans le contexte des monographies et des chapitres de la Ph. Eur.

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Procédure P4-BIO  

Depuis plus de vingt ans, les monographies de la Ph. Eur. portant sur les protéines biothérapeutiques ont été élaborées selon une approche multisource — la Procédure 1 — donnant lieu à des normes qualité bien fondées pour de nombreux produits biothérapeutiques de première génération. Afin de s’assurer que des normes publiques appropriées sont en place pour les produits biothérapeutiques dès qu’ils cessent d’être protégés par un brevet, et pour renforcer la qualité des futurs produits, la Commission a lancé, en 2008, une phase pilote d’élaboration de monographies selon la Procédure 4 (P4-BIO). De même que pour les entités chimiques pour lesquelles pareille approche est utilisée avec succès depuis 2002, la Procédure 4 a pour objet l’élaboration de monographies de produits biothérapeutiques pour lesquels un unique fabricant intéressé a été identifié. Elle s’applique généralement à des substances encore sous brevet. Par conséquent, cette procédure est basée sur une collaboration étroite avec le fabricant de la substance ou du produit. Il importe de noter que, quelle que soit la procédure utilisée, les monographies de la Ph. Eur. tiennent compte des produits approuvés sur le marché européen, tandis que l’élaboration de la monographie repose fondamentalement sur la ou les spécifications d’enregistrement approuvées, étayées par des données d’analyse de lots.

Étant donné l’intérêt réglementaire et industriel que suscitent les insulines et les facteurs de coagulation, la phase pilote P4-BIO a débuté avec l’élaboration de monographies portant respectivement sur un analogue de l’insuline (insuline glargine) et sur deux facteurs de coagulation humains recombinants (facteurs VIIa et IX). Elle a ensuite été élargie pour couvrir des classes plus diverses et plus complexes de produits biothérapeutiques homologués en Europe — ainsi ont été ajoutées au programme de travail une hormone (tériparatide), une protéine de fusion (étanercept) et une protéine pégylée (pegfilgrastim) en 2011, ainsi qu’une protéine hyperglycosylée (darbépoétine alfa) en 2015.

Les monographies suivantes, élaborées dans le cadre de la phase pilote P4-BIO, sont publiées dans la Ph. Eur. :

Les travaux réalisés dans le cadre de la phase pilote P4-BIO ont prouvé qu’il était possible et extrêmement utile d’élaborer des monographies pour des produits biothérapeutiques complexes. Forte de ce succès, la phase pilote P4-BIO s’est achevée en novembre 2016, lors de la 156e session de la Commission européenne de Pharmacopée, pour devenir un mécanisme bien établi d’élaboration de normes publiques de la Ph. Eur. applicables aux protéines biothérapeutiques.

Plus récemment, la Commission a décidé d’élaborer deux monographies couvrant des anticorps monoclonaux selon la procédure P4-BIO. Les monographies Solution concentrée de golimumab (3103) et Ustékinumab (3165) ont donc été inscrites au programme de travail, respectivement lors de la 160e (mars 2018) et de la 167e session (juin 2020) de la Commission. L’élaboration de ces textes est en cours.

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Phase pilote MAB

De vastes consultations ont été menées auprès des parties intéressées au sujet du rôle de la Ph. Eur. dans la définition de normes publiques pour les produits biothérapeutiques (voir section Échanges avec les parties intéressées). L’atelier de l’EDQM intitulé « The future of monographs in the field of biologicals » (2011) a notamment reflété la demande croissante de nouvelles normes de la Ph. Eur. concernant les produits biothérapeutiques, et a mis en évidence l’utilité des monographies spécifiques, en plus des monographies générales et des méthodes normalisées, portant sur les anticorps monoclonaux (AcM). Cela a incité la Commission européenne de Pharmacopée à lancer, en 2014, une phase pilote de développement de normes qualité couvrant les AcM (phase pilote MAB) selon une approche ascendante, passant progressivement d’exigences qualitatives spécifiques (monographies spécifiques) à des exigences générales (méthodes générales, monographies de classes/sous-classes de produits).

Dans le cadre de la phase pilote MAB, l’infliximab, un anticorps monoclonal chimérique humain/murin de type IgG1 dirigé contre le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), a été choisi comme étude de cas pour démontrer la faisabilité de l’établissement d’une monographie spécifique pour un anticorps monoclonal complexe.

L’adoption, en novembre 2017, de la première monographie spécifique relative à un anticorps monoclonal, Solution concentrée d’infliximab (2928), par la Commission marque une étape importante dans l’établissement de normes qualité couvrant des produits biothérapeutiques complexes. L’expérience acquise lors de l’élaboration de cette monographie sert désormais de base à l’élaboration de normes horizontales applicables aux anticorps monoclonaux. Des travaux sont actuellement en cours pour élaborer des exigences et des méthodes générales pour la détermination de l’activité des produits anti-TNF-α (Cell-based assays for potency determination of TNF-alpha antagonists [2.7.26]), ainsi que pour les essais physicochimiques appliqués à divers AcM (Capillary isoelectric focusing for recombinant therapeutic monoclonal antibodies [2.5.44], Size-exclusion chromatography for recombinant therapeutic monoclonal antibodies [2.5.43]). Plus récemment, lors de sa 167^e session (juin 2020), la Commission a charge le Groupe de Travail MAB d’élaborer une monographie sur la Solution concentrée d’adalimumab (3147), dans le cadre de la phase pilote en cours.

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Flexibilité dans les monographies de la Ph. Eur.

Les Prescriptions générales de la Ph. Eur. intègrent le concept de flexibilité. Ce concept prévoit ainsi l’utilisation de méthodes alternatives aux méthodes officielles décrites dans la Ph. Eur., sous réserve qu’elles aboutissent aux mêmes résultats de conformité/non-conformité et moyennant l’autorisation de l’Autorité compétente. Il prévoit également la possibilité d’omettre certains essais s’il peut être démontré qu’un produit est de qualité « Pharmacopée » en se basant sur la conception du produit, ainsi que sur la stratégie de contrôle appliquée et les données obtenues, par exemple, à partir des études de validation du procédé de fabrication. De plus, les Prescriptions générales envisagent le recours au contrôle analytique des procédés et/ou au contrôle de la libération en temps réel (notamment la libération paramétrique).

La Ph. Eur. a toujours intégré la complexité des produits biologiques dans l’élaboration de ses textes, et le besoin de flexibilité dans les monographies faisait déjà l’objet de discussions dans les années 1980. Ces débats ont conduit en 1991 à la création, dans les monographies de préparations biologiques, d’une section Production qui attire l’attention sur des aspects particuliers du procédé de fabrication, sans être nécessairement exhaustive. Les Prescriptions générales de la Ph. Eur. expliquent, en outre, que les dispositions de la section Production peuvent avoir trait, par exemple, aux matières premières, au procédé de fabrication lui-même ainsi qu’à sa validation et son contrôle, aux essais en cours de fabrication ou aux essais à effectuer par le fabricant sur le produit fini, soit sur des lots sélectionnés, soit sur chaque lot avant de le libérer. Sauf indication contraire, elles constituent des exigences obligatoires pour les fabricants, mais peuvent ne pas être toujours vérifiables par un expert extérieur à l’établissement de production, sur un échantillon du produit fini.

En établissant des monographies pour des produits biothérapeutiques, il est apparu évident qu’une plus grande flexibilité était nécessaire pour tenir compte de la complexité structurelle, de l’hétérogénéité naturelle, ainsi que de la diversité potentielle du composé résultant des différents procédés de fabrication. Par conséquent, des essais mesurant l’hétérogénéité liée au procédé (p. ex. glycosylation et variants chargés) ont été introduits dans la section Production d’un certain nombre de monographies (par exemple Solution concentrée de facteur VIIa de coagulation humain (ADNr) [2534], Solution concentrée de facteur IX de coagulation humain (ADNr) [2522], Étanercept [2895], Solution concentrée d’infliximab [2928] et Solution concentrée d’érythropoïétine [1316], dans sa version révisée). En outre, les critères d’acceptation des monographies ne sont pas exprimés par des limites numériques, car il n’est pas possible d’établir une spécification « universelle » pour ces attributs qualité liés au procédé.

Par ailleurs, pour les procédures complexes d’essai et de dosage, un aperçu d’une méthode d’essai appropriée (par exemple les étapes essentielles de la procédure) est généralement fourni comme exigence. À titre d’exemple, les monographies peuvent décrire des procédures analytiques détaillées avec instructions spécifiques, concernant notamment la préparation des échantillons, la quantité, la concentration, la composition des réactifs et des tampons, les conditions chromatographiques, les plans d’expérience pour les essais sur plaques et la lecture du résultat, l’utilisation d’étalons de référence spécifiques de la Ph. Eur. pour l’étalonnage et la vérification des performances de la méthode, et en particulier les critères de conformité du système. Ainsi, la méthode d’essai décrite peut être utilisée en tant que telle ou être remplacée par une autre procédure appropriée et validée, sans avoir à démontrer son équivalence avec la méthode donnée en exemple, sous réserve de l’approbation de l’Autorité compétente. Ces considérations ont été reprises dans la version révisée du Guide technique pour l’élaboration des monographies de peptides synthétiques et de protéines recombinantes.

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