Le programme d’inspection de l’EDQM

Conformément à la directive 2001/83/CE, qui ne prévoit pas d’inspections de routine des sites de fabrication de substances actives dans les pays tiers, l’EDQM a mis en place un programme d’inspection fondé sur le risque pour vérifier que les sites de fabrication de substances actives couverts par des CEP opèrent conformément aux BPF de l’UE et aux dossiers de demande de CEP concernés. Une quarantaine d’inspections sur site sont effectuées chaque année et à peu près autant de sites sont évalués selon une procédure d'évaluation à distance de documents, comme les certificats BPF délivrés par les autorités compétentes de l’UE ou les rapports d’inspection émis par les autorités compétentes avec lesquelles l’UE a conclu un accord de reconnaissance mutuelle.

Sachant qu’une évaluation à distance des BPF ne saurait être aussi efficace qu’une inspection sur site, l’EDQM a estimé qu’un examen à distance en temps réel des opérations de fabrication, des équipements, des infrastructures et de la documentation pertinente (par exemple, les registres et les carnets de bord) permettrait de recueillir davantage d’informations sur la conformité aux BPF que la procédure d’évaluation à distance existante, exclusivement basée sur la documentation. Une étude de faisabilité technique a été réalisée et l’EDQM a conclu que les principales difficultés envisagées — sécurité des données et outils de partage des documents, bande passante des réseaux Wi-Fi ou mobiles, webcams à sécurité intrinsèque et décalage horaire — pourraient être surmontées en coopération avec les sites de fabrication à inspecter.

De l’étude de faisabilité à la phase pilote

Dès le départ, l’EDQM a considéré que le meilleur moyen de rapprocher les deux approches existantes et de permettre la poursuite des évaluations BPF malgré les restrictions de voyage était d’établir une connexion vidéo en direct et en temps réel entre les inspecteurs et les installations à inspecter. La mise en place d’une telle connexion implique de sérieux obstacles techniques, particulièrement difficile à surmonter. Cependant, au vu des avantages potentiels et des restrictions en matière de déplacement, l’EDQM a décidé de lancer une phase pilote. En septembre 2020, à la recherche de volontaires, l’EDQM a donc sollicité des sites de fabrication ayant déjà fait l’objet d’une inspection de sa part et présentant un bon dossier de conformité aux BPF.

Les inspections à distance en temps réel nécessitent une préparation plus approfondie que les inspections sur site. Ainsi, des téléconférences préparatoires ont dû être organisées avec les entreprises volontaires, suivies d’un test de connectivité (ou « essai à blanc ») pour s’assurer que toutes les zones à inspecter étaient équipées des réseaux nécessaires. Selon les circonstances, les entreprises participantes ont mis en place des réseaux Wi-Fi, des réseaux mobiles ou des réseaux hybrides intégrant des éléments de ces deux technologies, en tenant compte des solutions techniques disponibles à chaque emplacement spécifique. Il a été constaté qu’un débit de transmission des données supérieur à 100 kB/s était suffisant pour obtenir une transmission vidéo stable. C’était généralement le cas lors de l’utilisation de réseaux LAN/WLAN à large bande dans les salles de réunion, mais cela posait parfois problème lors de l’utilisation de réseaux sans fil ou de réseaux mobiles dans les zones de production.

Pour communiquer, partager des séquences vidéo en direct et examiner des documents, l’EDQM a utilisé des applications sécurisées de conférence web, jugées préférables car présentant le moins de problèmes de sécurité. Une application de conférence web primaire et une application secondaire ont été séléctionnées pour les inspections, tant pour des raisons liées à une stratégie de redondance que pour permettre aux inspecteurs de travailler en parallèle. Les deux outils de conférence web pouvaient être installés sur des appareils mobiles équipés de webcams, qui serviraient ensuite pendant l’inspection.

Le partage sécurisé et en temps réel de documents confidentiels a également nécessité une réflexion approfondie. L’EDQM a opté pour un outil de partage de documents sécurisé, situé matériellement dans ses locaux et offrant un espace de stockage sécurisé pour les documents et autres fichiers. Les entreprises participantes ont eu accès à cet outil pour téléverser les documents demandés avant et pendant l’inspection.

Une autre question technique importante concernait le type d’appareils pouvant être utilisés pour capturer en direct des images dans des zones de fabrication potentiellement dangereuses. Après enquête, il s’est avéré que des téléphones mobiles dits « à sécurité intrinsèque » (évitant de provoquer l’inflammation de mélanges atmosphériques dangereux) étaient déjà utilisés dans des atmosphères explosives, comme dans les raffineries. Lors des inspections réalisées dans le cadre de la phase pilote, les entreprises ont utilisé divers appareils adaptés à leurs besoins, tels que des téléphones mobiles, des tablettes et des visiocasques, tous équipés de systèmes d’exploitation permettant l’installation d’applications de conférence web.

La plupart des fabricants titulaires de CEP sont situés en Asie. Pour réduire au minimum l’impact du décalage horaire lors des inspections à distance, des entreprises indiennes ont été sélectionnées pour la phase pilote. Les deux parties ont dû faire un effort lors des réunions à distance se déroulant à travers plusieurs fuseaux horaires afin d’utiliser au mieux le créneau convenu pour l’inspection. Les entreprises inspectées ont fait preuve d’une grande ouverture d’esprit et un rythme d’inspection de six à sept heures par jour sur plusieurs jours a été établi. Les inspecteurs participants ont toutefois estimé à l’unanimité qu’il était plus facile de gérer un ou deux jours de décalage horaire que de se lever très tôt pendant toute une semaine. Par ailleurs, chaque fois que possible, l’équipe d’inspection a travaillé en sessions parallèles pour atteindre les objectifs de l’inspection et gagner du temps.

Résultats

L’expérience acquise au cours de la phase pilote a montré que l’étude de faisabilité et les séances de brainstorming ont porté leurs fruits : les objectifs de toutes les inspections menées jusqu’à présent ont été atteints. Un certain nombre de déficiences mineures et majeures ont été constatées et les mesures correctives et préventives mises en place par les entreprises ont conduit à un degré satisfaisant de conformité aux BPF sur les sites inspectés à distance.

Au cours de la phase pilote, l’EDQM a appliqué des principes de gestion du risque qualité pour décider d’inspecter ou non un site à distance, en choisissant par exemple les sites dont l’historique de conformité aux BPF était satisfaisant au vu des inspections précédentes de l’EDQM. Ces principes seront approfondis lorsque les inspections à distance seront pleinement intégrées au programme de l’EDQM. Les critères généralement pris en compte sont les restrictions de voyage, la sécurité des inspecteurs, l’historique de conformité aux BPF, ainsi que les activités et les produits du site. Les circonstances empêchant le déploiement d’inspections à distance en temps réel, par exemple les opérations de fabrication aseptique, seront également déterminées. En outre, l’EDQM considère que des inspections à distance en temps réel pourraient également être exécutées au cas par cas lorsque des risques émergents pour la santé publique sont détectés et qu’une vérification immédiate de tout ou partie de la conformité aux BPF d’un fabricant de substances actives est jugée nécessaire.

Conclusion

L’approche de l’EDQM consistant à effectuer des inspections à distance en temps réel offre une nouvelle possibilité d’évaluation de la conformité aux BPF par le biais d’interactions simultanées avec un site et d’une transmission vidéo en direct, lorsqu’une inspection sur place ne peut être effectuée au vu de l'évaluation des risques. Bien que cette approche ne permette pas d’obtenir une valeur et une efficacité équivalentes à celles des inspections sur site, elle permet aux inspecteurs de confirmer (ou de remettre en question) l’historique de conformité aux BPF d’une entreprise déjà inspectée par l’EDQM. Les inspections à distance en temps réel pourraient donc servir de troisième pilier pour la supervision de la conformité aux BPF des fabricants de substances actives enregistrés dans le système de Certification de l’EDQM.