Méthodes de dosage des impuretés nitrosamine dérivées de la substance active et des contaminants liés aux intermédiaires

L’OMCL allemand du LGL (Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit, site bavarois) a mis au point les procédures analytiques suivantes :

Ces procédures analytiques sont validées pour le dosage des N-nitrosamines déclarées dans les médicaments visés. Pour le dosage dans d’autres formes pharmaceutiques, les procédures devront être dûment validées.

L’OMCL de Swissmedic a mis au point trois procédures analytiques de dosage par CL-SM/SM d’impuretés nitrosamine dérivées de la substance active spécifiques. La version officiellement validée de ces procédures est celle rédigée en allemand ; la version traduite en anglais est fournie par commodité.

Les liens vers les versions allemandes de ces procédures analytiques figurent ci-dessous.

Veuillez noter qu’une validation in situ (extraction, spécificité et quantification) de ces essais est indispensable avant leur réalisation (substances actives ou produits finis).

La FDA américaine a également publié des procédures analytiques de dosage des impuretés nitrosamine dérivées de la substance active :

Méthodes de dosage des nitrosamines dans les sartans

Les laboratoires officiels de contrôle des médicaments (OMCL) du réseau général européen des OMCL (GEON) participent aux investigations menées et aux actions déployées pour résoudre les problèmes liés à la détection de la N-nitrosodiméthylamine (NDMA), de la N-nitrosodiéthylamine (NDEA) et d’autres nitrosamines (p. ex. acide N-nitroso-N-méthyl-4-aminobutyrique, NMBA) dans le valsartan et dans d’autres sartans. Le réseau a mis au point des méthodes de contrôle spécifique des nitrosamines dans les sartans reposant sur différents principes analytiques.

Les OMCL irlandais (Public Analyst’s Laboratory, Galway, « PALG »), français (ANSM, site de Montpellier), allemands (Chemisches und Veterinär-Untersuchungsamt, « CVUA », site de Karlsruhe ; Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit, « LGL », site bavarois) et suisse (Swissmedic) ont mis au point différentes méthodes au nom du réseau.

Accessibles au public, elles peuvent être consultées ci-dessous :

  • Méthode par CL-SM/SM (AB Sciex Qtrap) développée par le LGL : cette méthode permet le dosage quantitatif du NMBA dans les substances actives à base de losartan.
  • Essai limite développé par Swissmedic : cet essai limite permet le dosage des nitrosamines par CG-SM/SM. Il a été validé pour le valsartan, le losartan, l’irbésartan, l’olmésartan et le candésartan. Veuillez noter qu’une validation in situ (extraction, spécificité et quantification) de cet essai est indispensable avant sa réalisation sur d’autres échantillons (substances actives ou produits finis). L’unique version officielle de la méthode est celle rédigée en allemand, consultable ici.
  • Méthode du CVUA de Karlsruhe : cette méthode repose sur une CLUHP-APCI-SM/SM et permet le dosage de la NDMA et de la NDEA dans les substances actives et produits finis de type sartan.
  • Méthode développée par le PALG : cette méthode fait intervenir une CG/SM à espace de tête (simple quadripôle) et s’applique au dosage de la NDMA dans les substances actives et dans les comprimés broyés de sartans correspondants.
  • Méthode développée par l’ANSM : cette méthode repose sur une CLHP-UV et s’applique au dosage de la NDMA et de la NDEA dans les substances actives de type sartan (valsartan, irbésartan, losartan, candésartan, olmésartan).
  • Méthode développée par l’ANSM : cette méthode repose sur une CLHP-UV et s’applique au dosage de la NDMA dans la substance active et dans les comprimés broyés de valsartan correspondants.

Veuillez noter qu’en raison de leur statut et de leur rôle, les OMCL du GEON réalisent des essais au nom des Autorités compétentes uniquement et qu’ils ne sont, par conséquent, pas en mesure de travailler pour des entreprises privées.

La FDA américaine, Santé Canada et la Taiwan Food and Drug Administration (TFDA) ont également publié des méthodes de dosage des nitrosamines.

Méthodes de dosage des nitrosamines dans la ranitidine

Les OMCL allemands (Chemisches und Veterinär-Untersuchungsamt, « CVUA », site de Karlsruhe et Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit, « LGL », site bavarois) ont mis au point les méthodes suivantes :

  • la méthode de LGL est une CPG/SM permettant le dosage de la NDMA dans la ranitidine (substances actives) 
  • la méthode du CVUA de Karlsruhe repose sur une CLUHP-APCI-SM/SM et permet le dosage de la NDMA dans la ranitidine (substances actives et produits finis)

La FDA américaine et la HSA de Singapour ont également publié des méthodes de dosage des nitrosamines dans la ranitidine :

Méthodes de dosage des nitrosamines dans la metformine

Les OMCL allemands (Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit, « LGL », site bavarois et Chemishes und Veterinär-Untersuchungsamt, « CVUA », site de Karlsruhe) ont mis au point les méthodes suivantes :

  • La méthode de LGL est une CPG/SM permettant le dosage de la NDMA dans la metformine (substances actives et produits finis)
  • La méthode du CVUA de Karlsruhe repose sur une CG-SM/SM et permet le dosage de la NDMA dans la metformine (substances actives et produits finis)

La méthode développée par Swissmedic " 31_PV_171_Nitrosamine by_GC_MS_MS _V01 EN " publiée ci-dessus pour les sartans peut être appliquée aux substances actives et aux produits finis de metformine en utilisant les modifications décrites dans les instructions suivantes publiées par l'OMCL Swissmedic le 20/2/2020.

La HSA de Singapour et la FDA américaine ont également publié des méthodes de dosage des nitrosamines dans la metformine :

Méthode de dosage dans les sartans des substances génotoxiques AZBT (azidométhyl-biphényl-tétrazole) ou AZBC (azidométhyl-biphényl-carbonitrile)

L’OMCL allemand LGL (Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit, site bavarois), l’OMCL de Swissmedic et la Taiwan Food and Drug Administration (TFDA) ont mis au point les méthodes suivantes : 

  • La méthode de LGL est une méthode permettant le dosage par CL-SM/SM de l’AZBT dans les substances valsartan, irbesartan, candesartan et losartan.
  • La méthode de Swissmedic est une méthode permettant le dosage par CL-SM/SM de l’AZBT et de l’AZBC sartans. L’unique version officielle de la méthode est celle rédigée en allemand, consultable ici.
  • Méthode publiée par la Taiwan Food and Drug Administration (TFDA) : AZBT dans les substances actives de type sartan (candésartan, irbésartan, losartan, olmésartan et valsartan).