Pour les CEP en vigueur, il est obligatoire de procéder à une évaluation du risque de formation de nitrosamines en appliquant les principes de gestion des risques de qualité, conformément au guideline ICH Q9. En ce qui concerne l’évaluation toxicologique, la stratégie de contrôle et les modifications du procédé de fabrication des substances actives utilisées dans les médicaments à usage humain, il convient d’appliquer les principes décrits dans le guideline ICH M7 et dans le document "Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products EMA/409815/2020" (disponible en anglais uniquement). En l’absence de risque identifié, il n’est pas nécessaire d’informer l’EDQM, mais l’entreprise peut décider d’introduire l’évaluation du risque dans son dossier CEP via une révision mineure.

Si un risque est identifié, l’entreprise en informe l’EDQM, ainsi que du plan d'actions et du calendrier prévus pour introduire les changements nécessaires pour réduire le risque, comme par exemple un changement du procédé de fabrication, la modification des spécifications et l’introduction de contrôles. Des essais de confirmation sont réalisés en utilisant des méthodes sensibles et validées de manière appropriée et, si les essais confirment la présence d’une impureté nitrosamine (indépendamment de la quantité détectée), l’entreprise en informe immédiatement l’EDQM, avant même de déposer une demande de révision, et lui fournit les résultats des essais.

Le titulaire du CEP demande ensuite sans tarder une révision de son/ses dossier/s CEP afin d’introduire les changements nécessaires. Les demandes de révision des CEP existants doivent être soumises au plus tard le 1^er octobre 2023 ou à une date antérieure si les circonstances le justifient.

Toute demande de révision doit prendre en compte le risque de contamination par les nitrosamines si le procédé révisé modifie ce risque ou l’introduit (changement de la voie de synthèse ou identification d’un nouveau risque, par exemple).

Si elle n’a pas encore été fournie, une évaluation du risque lié aux impuretés nitrosamine doit être soumise lors du renouvellement du CEP.

Une évaluation du risque lié aux impuretés nitrosamine doit également être soumise lors de la constitution d’un dossier frère. L’EDQM rappelle aux titulaires de CEP qu’ils doivent systématiquement fournir à leurs clients toutes les informations nécessaires concernant l’évaluation du risque réalisée pour leur CEP (même en l’absence de risque identifié) afin que les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché puissent utiliser ces informations et assumer leurs responsabilités relatives aux médicaments concernés.