Lors de sa 177e session (novembre 2023), la Commission européenne de Pharmacopée (EPC) a approuvé la stratégie relative aux impuretés N-nitrosamine dans les monographies spécifiques.
Monographies de substances actives
L’EPC a convenu de supprimer la section Production couvrant les impuretés N-nitrosamine des monographies spécifiques de substances actives existantes et d’éviter, à l’avenir, d’inclure ce type de déclaration dans de nouvelles monographies, car l’exigence générale relative à ces impuretés qui figure dans la monographie générale 2034 révisée s’applique à toutes les substances pour usage pharmaceutique entrant dans le champ d’application du texte.
L’EPC a ainsi défini des règles claires concernant l’ajout d’une spécification relative aux impuretés N-nitrosamine dans la section Essai des monographies de substances actives : cet ajout ne sera fait que si la N-nitrosamine considérée est une impureté liée au procédé, c.-à-d. générée pendant la synthèse de la substance, ou une impureté de dégradation résultant de la conservation de la substance. L’essai et la limite seront inclus dans une monographie spécifique si cette impureté a été détectée dans plusieurs sources de la substance et une fois une limite approuvée par les Autorités compétentes.
L’EPC a, en outre, décidé de ne pas aborder, dans les monographies spécifiques, les types de contamination potentielle par les N-nitrosamines énumérés ci-après, car ils sont considérés comme couverts par ailleurs :
- les impuretés résultant des pratiques de fabrication pendant la synthèse de la substance active (matières valorisées ou recyclées, contamination croisée) ;
- les impuretés potentiellement générées pendant la fabrication ou le stockage du médicament ;
- le risque de transformation future en une nitrosamine (p. ex. amines secondaires).
Monographies de médicaments
Pour ce qui est des monographies de médicaments, l’EPC a convenu qu’il n’était pas approprié d’introduire de spécification dans la section Essai ni de déclaration dans la section Production, sauf dans des cas spécifiques et justifiés, car le risque de formation des N-nitrosamines dépend, dans une vaste mesure, de la composition du médicament et des conditions dans lesquelles il est fabriqué. Elle considère, en effet, que la section N-nitrosamines de la monographie générale Préparations pharmaceutiques (2619) couvre totalement ce risque.
Impact de la nouvelle stratégie sur les monographies spécifiques de substances actives existantes
En prévision de cette nouvelle stratégie, les versions révisées des cinq monographies spécifiques de sartans (Valsartan, Irbésartan, Candésartan cilexétil, Olmésartan médoxomil et Losartan potassique), dont a été supprimée la section Production faisant référence aux N-nitrosamines, ont été soumises à l’EPC et adoptées par celle-ci, lors de cette même session. L’EPC considère que les informations données dans la section Production de ces monographies spécifiques sont redondantes avec l’exigence générale relative aux N-nitrosamines figurant dans la monographie générale 2034 révisée. Ainsi, malgré cette suppression dans les monographies spécifiques, le contrôle des impuretés N-nitrosamine reste exigé. Les monographies révisées seront publiées dans le Supplément 11.6 de la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.), avec une date de mise en application au 1er janvier 2025.
Les deux autres monographies spécifiques comprenant une section Production (Clopamide et Daltéparine sodique) ont été jugées plus complexes. L’EPC a donc décidé de les ajouter au programme de travail du groupe d’expert·es concerné, qui les alignera sur la nouvelle stratégie. Les parties intéressées seront tenues informées, en temps voulu, de l’avancement de ces textes par la procédure de révision habituelle.
Les monographies qui comportent déjà un essai et une limite pour le contrôle d’une impureté N-nitrosamine donnée (p. ex. Gliclazide, Molsidomine, Indapamide et Trolamine) ne seront pas modifiées pour le moment, mais seront réexaminées si de nouvelles informations venaient à être transmises par les Autorités compétentes. L’EPC a, par ailleurs, établi un processus de suivi de toutes les autres monographies qui pourraient nécessiter, sur la base de nouvelles données éventuelles, l’ajout ultérieur d’un essai et de spécifications relatifs à une impureté N-nitrosamine. Les parties intéressées sont invitées à communiquer à la Direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé (EDQM) toutes les données et informations pertinentes dont elles disposent.
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