La Commission européenne de Pharmacopée a adopté un nouveau chapitre général sur l’analyse des impuretés N-nitrosamines dans les substances actives (chapitre 2.5.42, précédemment numéroté 2.4.36).
Sorte de boîte à outils analytique, ce chapitre propose trois procédures faisant appel à des instruments plus ou moins sophistiqués (CPG-SM, CL-SM/SM et CPG-SM/SM). Il a paru important de décrire plusieurs procédures s’appuyant sur des instruments différents, afin de tenir compte de la diversité des besoins des laboratoires de contrôle de la qualité, en Europe et au-delà.
Les procédures ont été validées pour les substances actives indiquées, soit en tant qu’essai limite avec une concentration cible de 30 ppb (procédures A et B), soit en tant qu’essai quantitatif (procédure C par CPG-SM/SM). Le chapitre général porte principalement sur l’analyse des impuretés N-nitrosamines dans les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (sartans) contenant un groupe tétrazole. Ceux-ci font l’objet de cinq monographies de la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.) : Valsartan, Losartan potassique, Candésartan cilexétil, Irbésartan et Olmésartan médoxomil. Les utilisateurs peuvent appliquer les procédures décrites à d’autres substances ou médicaments après avoir démontré leur adéquation à l’usage prévu, moyennant une validation supplémentaire.
Au total, les trois procédures couvrent sept N-nitrosamines : N-nitroso-diméthylamine (NDMA), N-nitroso-diéthylamine (NDEA), N-nitroso-dibutylamine (NDBA), acide N-nitroso-N-méthyl-4-aminobutyrique (NMBA), N-nitroso-diisopropylamine (NDiPA), N-nitroso-éthyl-isopropylamine (NEiPA) et N-nitroso-dipropylamine (NDPA).
À l’appui de la mise en œuvre du chapitre général, sept étalons de référence ont été établis et peuvent être obtenus auprès de la Direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé (EDQM).
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Nom de la SCR |
Code catalogue |
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N-nitroso-dibutylamine |
Y0002261 |
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N-nitroso-diethylamine |
Y0002258 |
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N-nitroso-diisopropylamine |
Y0002263 |
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N-nitroso-dimethylamine |
Y0002259 |
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N-nitroso-dipropylamine |
Y0002264 |
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N-nitroso-ethyl-isopropylamine |
Y0002262 |
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N-nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid |
Y0002260 |
Le nouveau chapitre général a été élaboré avec l’aide de plusieurs laboratoires officiels de contrôle des médicaments (OMCL) et s’appuie sur les travaux conduits au sein du réseau européen des OMCL depuis la détection d’impuretés N-nitrosamines dans un certain nombre de substances actives à l’été 2018.
Il convient de noter que ce chapitre ne présente pas une liste exhaustive des procédures analytiques permettant de contrôler les N-nitrosamines. Selon les difficultés analytiques rencontrées et les besoins en matière d’essais, d’autres procédures validées peuvent être jugées plus appropriées.
Compte tenu des circonstances exceptionnelles dues à la pandémie de COVID-19 et des attentes réglementaires en matière de contrôle des impuretés N-nitrosamines, l’EDQM et la Commission européenne de Pharmacopée ont décidé de publier immédiatement ce chapitre sur le site web de l’EDQM. Le chapitre général sera ensuite publié dans le supplément 10.6 de la Ph. Eur. en juillet 2021.
En outre, étant donné que les médicaments concernés par les impuretés nitrosamines sont utilisés dans le monde entier, la Ph. Eur. et l’USP s’emploieront à travailler de concert pour veiller à la cohérence de leurs normes de qualité respectives.
En janvier, l’EDQM prévoit d’organiser un webinaire pour faire le point avec ses partenaires sur les différentes activités liées aux impuretés N-nitrosamines. Un rendez-vous à ne pas manquer dont les détails vous seront prochainement communiqués !
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