En juin 2018, un fabricant a détecté de la N-nitrosodiméthylamine (NDMA) dans des lots de la substance active valsartan. Depuis lors, de multiples mesures réglementaires ont été prises concernant la présence de NDMA et d’autres impuretés de type nitrosamine dans le valsartan et, dans un deuxième temps, dans de nombreuses autres substances actives. À l’approche de la fin de l’année 2020, le Direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé (EDQM) souhaite faire le point sur la situation actuelle relative aux impuretés nitrosamine dans les substances couvertes par les certificats de conformité aux monographies de la Pharmacopée Européenne (CEP).

Dès la première notification de la présence de NDMA dans des lots de valsartan, l’EDQM a commencé à examiner le CEP attribué à la substance en question, ainsi que tous les autres CEP relatifs à des valsartans. Le 5 juillet 2018, la Commission européenne (CE) a saisi, au titre de l’article 31 de la Directive 2001/83/CE, le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne des médicaments (EMA) pour que soit engagée une procédure d’investigation des médicaments contenant du valsartan.

L’EDQM a immédiatement contacté tous les titulaires d’un CEP concernant du valsartan et les a invités à fournir les informations requises sur leur substance. Les informations et les données reçues ont été évaluées et, le cas échéant, des mesures ont été prises vis-à-vis des CEP en question, pouvant aller jusqu’à la suspension de certains d’entre eux. Il a ensuite été constaté que tous les sartans dont la structure contenait un cycle tétrazole pouvaient aussi être affectés. Cinq d’entre eux font l’objet de monographies de la Ph. Eur. et des CEP ont été attribués pour ces substances. En septembre 2018, l’investigation diligentée par la CE pour le valsartan a été étendue aux médicaments contenant des sartans à cycle tétrazole, ce qui a eu une incidence sur les CEP attribués aux substances suivantes : candésartan cilexétil, irbésartan, losartan potassique et olmésartan médoxomil. L’EDQM a contacté les titulaires des CEP pour toutes ces substances en leur demandant de se saisir du problème.

L’EDQM a poursuivi l’évaluation des réponses reçues qui, outre la NDMA, portaient aussi sur la N-nitrosodiéthylamine (NDEA) et d’autres impuretés nitrosamine. L’EDQM a appliqué les limites provisoires convenues avec l’EMA lors des évaluations initiales, limites qu’elle a ensuite continué à ajuster et à appliquer, dès leur publication, à mesure que l’EMA les modifiait après juillet 2018. Au cours de cette période, l’EDQM a pris toutes les mesures nécessaires concernant les CEP de sartans, notamment des suspensions de ou des restaurations après la mise en œuvre de mesures correctives appropriées.

En février 2019, le CHMP a publié son rapport (“Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoid presence of nitrosamine impurities”, en anglais uniquement) et, en avril de la même année, ses décisions sont devenues contraignantes dans les États membres de l’UE et de l’EEE. Ce document, qui comprend des limites temporaires applicables à la NDMA et à la NDEA, a entraîné la révision des monographies des cinq sartans, avec une date de mise en œuvre fixée à janvier 2020. Les monographies révisées couvrent la période de transition de deux ans jusqu’à ce que les limites définitives prévues dans le document puissent être appliquées. Une nouvelle révision des monographies a donc également été programmée afin de veiller à ce que les textes de la Ph. Eur. reflètent toujours fidèlement les décisions réglementaires contenues dans le rapport.

En septembre 2019, l’EMA a déclenché une investigation au titre de l’article 5, paragraphe 3, du règlement (CE) n° 726/2004 de l’UE pour les médicaments à usage humain contenant des substances actives fabriquées par synthèse chimique ; en juin 2020, elle a élargi le champ d’application de cette investigation pour inclure tous les médicaments chimiques et biologiques à usage humain. En octobre 2019, l’EDQM a invité les titulaires de CEP à suivre une procédure semblable d’investigation et saisit l’occasion pour rappeler à tous les titulaires de CEP qui ne l’auraient déjà fait, notamment ceux concernés par l’élargissement du champ d’application en juin 2020, de s’acquitter de leurs responsabilités à cet égard (Annonce à l’attention des titulaires de CEPs concernant les nitrosamines dans les substances actives de synthèse). L’évaluation des données transmises est en cours, les substances à haut risque étant considérées comme prioritaires.

Pour évaluer les stratégies de contrôle proposées par les fabricants de substances actives couvertes par un CEP et pour s’assurer que des limites appropriées sont appliquées chaque fois que nécessaire, l’EDQM s’appuie sur les principes énoncés dans l’avis du CHMP en vertu de l’article 5, paragraphe 3, et sur les doses acceptables publiées par l’EMA pour la NDMA, la NDEA et autres nitrosamines.

Des réexamens spécifiques de CEP concernant plusieurs autres substances actives, notamment le chlorhydrate de ranitidine, la metformine et la rifampicine, ont également été entrepris après que des impuretés nitrosamines ont été détectées dans des médicaments en contenant.

• Tous les CEP de chlorhydrate de ranitidine sont actuellement suspendus, l’EDQM ayant été informée de la présence de faibles niveaux de NDMA dans des médicaments contenant cette substance active. Des mesures correctives sont en cours et les CEP ne seront restitués qu’une fois ces mesures appliquées.
• L’EDQM a passé en revue les CEP concernant la substance active metformine et il a été conclu que la présence de nitrosamines n’est pas liée à la substance active mais au médicament : aucune mesure n’a donc été prise vis-à-vis des CEP relatifs à la metformine.
• La présence d’impuretés nitrosamines dans la rifampicine est toujours à l’étude et, si nécessaire, des mesures appropriées seront prises.

Des contrôles des impuretés nitrosamines ont également été introduits sur certains CEP relatifs au chlorhydrate de pioglitazone, au benzoate de rizatriptan, à la prednisolone, à la clarithromycine et à la tigécycline. Cette mesure a été prise après examen et évaluation des différentes voies de synthèse utilisées pour ces substances et des données fournies par les titulaires de CEP.

À ce jour, tous les CEP actuellement valides pour les cinq sartans à cycle tétrazole sont conformes aux exigences des monographies en vigueur (essai des nitrosamines obligatoire, que ces impuretés aient ou non été détectées dans un lot). L’EDQM a appliqué les limites figurant dans les monographies pour la NDEA et la NDMA et les limites publiées par l’EMA pour les autres nitrosamines. La révision ultérieure initialement prévue pour les monographies a été mise en suspens dans l’attente d’une décision au niveau européen sur les mesures appropriées à prendre. Cette décision a été publiée en novembre 2020 sur le site web de l’EMA (Nitrosamines: EMA aligns recommendations for sartans with those for other medicines, en anglais uniquement) et a un impact sur les monographies de sartans. Les monographies concernées ont été examinées lors de la session de novembre 2020 de la Commission européenne de Pharmacopée et elles seront révisées pour les aligner sur la décision prise. Les CEP de sartans devront donc faire l’objet d’une nouvelle révision une fois que les monographies elles-mêmes auront été mises à jour.

Par ailleurs, il importe de souligner que, quelle que soit la substance, tous les CEP nouveaux ou renouvelés accordés depuis le début de 2019 comprennent une évaluation du risque lié à la présence de nitrosamines. Les limites sont basées sur les doses acceptables publiées par l’EMA pour la NDMA, la NDEA et d’autres nitrosamines. Si aucune limite n’est décrite pour les nitrosamines sur ces CEP, cela signifie que le risque a été considéré comme nul ou, si un risque a été identifié, que des contrôles appropriés ont été introduits dans le processus de fabrication pour s’assurer que ces impuretés soient absentes dans la substance active et que les données justificatives ont été fournies à l’EDQM.

L’EDQM continue de veiller à ce que cette évaluation soit effectuée pour toute révision du procédé de fabrication impliquant une modification de la voie de synthèse ou de la stratégie d’approvisionnement. En outre, toute modification apportée aux décisions réglementaires et/ou aux monographies de la Ph. Eur. est prise en compte lors des évaluations effectuées pour les CEP.

Au cours des dernières années, l’EDQM a également joué un rôle actif dans les programmes d’inspection des fabricants de substances actives, notamment par la réinspection de certains sites de production impliqués dans la fabrication de substances actives de type sartan, afin de confirmer la mise en œuvre de mesures appropriées en matière de fabrication et de BPF.

En outre, l’EDQM a continuellement coopéré avec les autorités réglementaires au niveau national, international et européen sur cette question et continuera à le faire pour assurer une approche coordonnée et harmonisée de la prise de décision et de la mise en œuvre des décisions. L’EDQM mettra également en pratique les recommandations émises dans le cadre du bilan des enseignements tirés à l’échelle européenne de cette contamination des sartans (“Lessons learnt from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines”, en anglais uniquement).

L’EDQM a créé une page web dédiée pour publier régulièrement les mesures prises : /fr/n-nitrosamine-contamination-in-brief.

Voir également :

• CEP : Contexte & Statut juridique
• CEP : Mission & organisation
• Base de données « KNOWLEDGE »